I Cavalieri di Malta erano un ordine militare religioso cattolico romano sotto il proprio statuto papale, istituito nell'XI secolo. Il gruppo fu fondato da mercanti amalfitani a Gerusalemme come ordine monastico che gestiva un ospedale per assistere i pellegrini cristiani in Terra Santa. La loro missione principale era fornire assistenza ai pellegrini malati, poveri o feriti di ritorno dalla Terra Santa.
Nel 1530, dopo un lungo andirivieni da un posto all'altro in Europa, il Papa Clemente VII fece un accordo con l'Imperatore spagnolo Carlo V - il sovrano di Malta, come Re della Sicilia per consegnare Malta, Gozo e il porto nord africano di Tripoli ai Cavalieri come una loro base permanente.
Gli Ottomani non erano felici di vedere i Cavalieri ristabiliti e di svilupparsi a Malta e Tripoli, dopo che gli stessi Ottomani permisero loro di evadere dalla roccaforte di Rodi. Le forze ottomane attaccarono la città Birgu e la fortezza di Sant'Angelo ma ben presto si resero conto che erano ben fortificate per essere vinte facilmente.
Perciò decisero di attaccare Mdina, ma vedendo che la città era ben agguerrita cambiarono idea.
Nel frattempo, la loro flotta che era ormeggiata nel porto di Marsamxett era sotto attacco dalle forze di soccorso. Cambiando di nuovo i piani, gli Ottomani attaccarono Gozo e la Cittadella. Nonostante che fosse fortemente fortificata, presero controllo di tutta l'isola.
Sapendo che non sarebbe passato molto tempo prima che gli Ottomani avessero riprovato a riprendere Malta, i Cavalieri decisero di migliorare la fortezza di Sant'Angelo e costruire la fortezza di San Michele a Senglea e la fortezza di Sant'Elmo sull'altra sponda del porto.
Fino al 1565 i Cavalieri erano fiduciosi che un giorno avrebbero ripreso Rodi, ma il Grande Assedio li convinse di rimanere a Malta e di costruire una roccaforte qui. Riconobbero che la località poteva essere d'importanza strategica.
Costruirono varie strutture che facevano parte di progetti maggiori, fra cui:
Durante il XVIII Secolo, i Cavalieri ottennero con successo la sovranità su Malta, distaccandosi dal Regno della Sicilia.
Quella sovranità durò solamente alcuni decenni fino all'ascesa al potere di Napoleone e la crescente avversione dei Maltesi verso i Cavalieri.
Napoleone riuscì ad impadronirsi di Malta nel 1798, con poca resistenza da parte dei Cavalieri, anche se gli stessi Francesi furono poi cacciati dai rivoluzionari maltesi che ricevettero sostegno dalla Gran Bretagna. Anche se i Cavalieri provarono a riacquistarne il controllo, Malta divenne ufficialmente una colonia dell'Impero Britannico nel 1813.
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